问：在处方工艺研究阶段应注意哪些因素来提升BE(生物等效性)的通过率?

 

　　答：影响产品质量和疗效一致性的关键因素主要可分为三个方面，即原料因素、处方因素和工艺因素。

 

　　1在原料药方面

 

　　粒度可对产品质量和疗效一致性产生一定影响。原料药颗粒越小，表面积越大，溶出越快，人体吸收越好。尤其对于难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。所以，通常对于溶解度小的药物，可以通过微粉化增加其吸收。

 

　　同时，原料药的晶型对产品的质量和疗效一致性也有着较大影响。化学结构相同的药物，在不同的结晶条件下得到的不同晶型，在外观、溶解度、熔点、溶出度、稳定性、生物有效性等方面可能会有显著不同。这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

 

　　一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，多数化学药物存在多晶型现象。无定形药物通常比晶型药物易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。

 

　　造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。如尼莫地平和替米沙坦等药物均有着晶型不同所导致产品差异的案例。

 

　　原料药的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响也应注意。某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。溶媒是水则称为水合物，无水则称为无水物。这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物<无水物<有机溶媒化物。

 

　　2在处方方面

 

　　处方中的药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定的剂型，并且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。稀释剂、黏合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同，其规格、用量、自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

 

　　在处方研究中应时刻注意辅料的配伍禁忌。常见辅料的配伍禁忌有：

 

　　乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应;

 

　　低取代羟丙纤维素与碱性物质可发生反应;

 

　　羟丙甲纤维素和一些氧化剂有配伍禁忌，另由于羟丙甲纤维素为非离子化合物，因此与金属盐或离子化有机物可形成不溶性沉淀;

 

　　硬脂酸镁与强酸、强碱和铁盐有配伍禁忌;

 

　　磷酸氢钙与四环素类抗生素有配伍禁忌;

 

　　粉碎的无水磷酸氢钙表面是碱性的，因而它不能与那些对碱性PH值敏感的药物配伍使用。

 

　　此外，在处方研究中还需注意，包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。还有表面活性剂在低浓度和高浓度时对药物吸收影响的不同也应得到重视。

 

　　3在工艺方面

 

　　影响产品一致性的因素较多，如药物与辅料的混合方法、混合时间;颗粒干燥方法;颗粒硬度、粒度、水分;黏合剂浓度、用量、加入时的温度;压片时的压力、硬度;设备、批量;环境的温度、湿度;不同包装、贮存条件等。

 

　　以上各个方面均可对产品质量和疗效的一致性产生影响，为有效把控BE通过率，在处方工艺研究阶段需要考虑、研究并严格控制。

 

　　那么，在实际的处方研究过程中，为了保证自研制剂与参比制剂BE的一致性，在处方工艺研究前，应对药物及原研产品进行充分调研，了解药物的生物学分类，药物吸收的限速过程，药物吸收机制，是否有吸收部位特异性，药物的溶解度、pKa、油水分配系数等理化性质，药物晶型、规格、辅料种类、用量以及影响药物吸收的因素，原研产品及其他上市产品的晶型、溶媒化物、处方、工艺等。

 

　　在处方工艺优化研究中可遵循这样的设计思路，即确定参比制剂、参比制剂辅料组成及用量、分析辅料的作用及可能的工艺、根据辅料的种类分析API的性质信息、原辅料相容性研究及辅料安全性查询、具体的处方筛选、工艺参数的优化、初步确定处方并进行初步的稳定性研究、中试放大、工艺参数研究、工艺验证、正式的稳定性研究等。

 

　　同时，需要注意的是，在没有明确的数据证明其体内外具有良好的相关性的前提下，不提倡用体外溶出的方法确定生物等效性。

 

　　一旦这种关系建立后，就可能用体外试验代替体内试验，即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。同时，也可用于筛选处方，保证制剂产品体内外性能的一致性。

 

　　但体外溶出的条件很难模拟药物在体内的整个转运机制，所以不一定能真实反映体内生物等效性。体外溶出的目的之一在于提高体内BE试验的成功率，并非预测其体内等效的概率。比如日本也是以BE为终点，允许溶出不一致，但是BE等效的时候则需要充分的合理性解释。

 

　　所以，在处方工艺研究中，首先要理解药物吸收的机理，明确如部分辅料溶蚀控制或影响溶出等限速步骤，同时评估体内AUC、峰浓度、达峰时间等关键指标，快速找到一条能够区分批次间差异的溶出曲线作为处方开发的依据;然后根据体内预BE的结果完善溶出方法，继续完善制剂工艺与处方，使该条件下的溶出行为与原研制剂一致后再做BE试验。

 

　　来源：中国医药报 文/沈阳药科大学教授、博士生导师 王淑君

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